Schema del processo di preparazione alla produzione di farmaci ADC
Secondo gli ultimi dati globali sull’incidenza del cancro per il 2020 pubblicati dall’Agenzia internazionale per la ricerca sul cancro (IARC) dell’Organizzazione mondiale della sanità (OMS), la Cina è diventata un vero e proprio “paese del cancro”.
Nel 2020, ci saranno 19,29 milioni di nuovi casi di cancro nel mondo, di cui 4,57 milioni saranno nuovi malati di cancro in Cina, con 2,48 milioni di uomini e 2,09 milioni di donne, che rappresenteranno il 23,7% del carico globale di cancro, e il numero di Il numero di nuovi casi di cancro supera di gran lunga il numero di nuovi casi di cancro nel resto del mondo. Nel 2020 sono stati segnalati 9,96 milioni di decessi per cancro a livello globale, di cui 3,00 milioni di decessi in Cina, con 1,82 milioni di uomini e 1,18 milioni di donne, che rappresentano il 30% dei decessi per cancro a livello globale.
A livello globale, si prevede che il peso del cancro aumenterà del 50% nel 2040 rispetto al 2020, mentre il numero di nuovi casi di cancro raggiungerà quasi 30 milioni, a causa del crescente invecchiamento della popolazione.
Dato l’elevato numero di morbilità e mortalità, lo sviluppo di farmaci antitumorali efficaci in grado di migliorare l’attuale stadio del trattamento del tumore e prolungare la sopravvivenza dei pazienti è urgentemente necessario ed è ora diventato uno degli obiettivi primari degli sviluppatori di nuovi farmaci a livello mondiale. Negli ultimi decenni, le terapie mirate hanno ricevuto crescente attenzione da parte dei ricercatori per la loro efficacia e sicurezza di guarigione controllata. Gli anticorpi sono naturalmente presenti nel sistema immunitario del corpo e i farmaci anticorpali sono diventati naturalmente uno dei punti caldi della ricerca. A giudicare dall’elenco delle vendite globali di farmaci negli ultimi anni, i farmaci accoppiati ad anticorpi si sono sviluppati in modo estremamente rapido, mostrando buone prospettive di mercato.
Il farmaco accoppiato con anticorpi (ADC) è un nuovo tipo di farmaco biofarmaceutico altamente efficace che collega gli anticorpi con carichi citotossici di piccole molecole biologicamente attive tramite linker, che è una delle classi di farmaci in più rapido sviluppo in oncologia negli ultimi anni, ed è ora diventato un farmaco direzione calda nella ricerca e nello sviluppo di farmaci antitumorali, aprendo un nuovo capitolo nel trattamento dei tumori.
Tra questi, gli anticorpi possono riconoscere gli antigeni tumorali con elevata specificità e, dopo la somministrazione endovenosa, i farmaci vengono distribuiti ai tessuti tumorali attraverso la circolazione sanguigna e si legano agli antigeni di superficie del tumore. I complessi di ADC e antigeni subiscono endocitosi, internalizzando il carico citotossico delle piccole molecole che essi trasportati nelle cellule tumorali, vengono trasportati ai lisosomi per essere rilasciati in una forma altamente efficiente e attiva, che induce l'apoptosi delle cellule tumorali attraverso il danno al DNA o l'inibizione della sintesi dei microtubuli. A causa del duplice vantaggio di un elevato targeting dei farmaci anticorpali monoclonali e di un’elevata attività citotossica nei tessuti tumorali, i farmaci ADC possono uccidere e danneggiare efficacemente le cellule tumorali, con effetti avversi inferiori rispetto ai farmaci chemioterapici e una migliore efficacia rispetto ai tradizionali farmaci anticorpali antitumorali, il che è negli ultimi anni è stato il punto caldo della ricerca e dello sviluppo di farmaci innovativi contro i tumori.
Processo di produzione dei farmaci ADC
Il processo di produzione e preparazione dell'ADC è complesso, a seconda del diverso metodo e processo di accoppiamento, il processo complessivo può essere suddiviso approssimativamente in tre fasi: produzione di anticorpi monoclonali, produzione di farmaco/linker citotossico e produzione di soluzione madre e preparazione di ADC.
Produzione di anticorpi monoclonali: le molecole anticorpali sono i componenti principali dei farmaci ADC e la loro attività è fondamentale per l’efficacia del farmaco. Nel processo di produzione, la molecola anticorpale deve prima essere attivata. I metodi chimici, come l'uso di attivatori (ad esempio, solfonati) o tecniche di ingegneria degli anticorpi ricombinanti, vengono solitamente impiegati per accoppiare gruppi funzionali specifici della molecola anticorpale con linker o tossine. La molecola di anticorpo attivata ha una reattività più elevata e può legarsi specificamente all'antigene bersaglio.
Produzione di farmaci citotossici/linker: l'accoppiamento della tossina linker con l'anticorpo è uno dei passaggi chiave nella preparazione dei farmaci ADC. Un linker è una sostanza chimica che collega un anticorpo a una molecola di tossina, solitamente un composto con elevata affinità, elevata stabilità e bassa tossicità. La molecola della tossina viene utilizzata per uccidere la cellula bersaglio o inibirne la crescita. Attraverso il ruolo di ponte del linker, le molecole di anticorpo e tossina vengono accoppiate per formare il principio attivo del farmaco ADC. La strategia e il processo di accoppiamento della reazione, che determina attributi chiave di qualità come la quantità di carico di farmaco e la modalità di distribuzione del carico di farmaco, sono direttamente correlati all'efficacia e alla sicurezza dei farmaci ADC. Una strategia o tecnologia di accoppiamento ADC ideale deve avere le seguenti caratteristiche: A. I legami o gruppi chimici nella porzione legante dell'anticorpo e della piccola molecola dovrebbero essere sufficientemente stabili da garantire la loro stabilità nel sistema circolatorio; B. Il sito di accoppiamento non interferirà con la funzione dell'anticorpo, in particolare con la specificità e l'elevata affinità del legame con l'antigene bersaglio; C. La reazione coinvolta nel processo di accoppiamento deve essere sufficientemente selettiva e reattiva e, allo stesso tempo, dovrebbe essere facile controllare il carico del farmaco e la distribuzione del carico del farmaco.
Le attuali tecnologie di accoppiamento ADC possono essere generalmente classificate in due categorie. Uno è la tecnologia di accoppiamento (accoppiamento non sito-specifico) mediata dall'uso di residui amminoacidici naturalmente reattivi nella sequenza anticorpale (ad esempio, il gruppo amminico della catena laterale della lisina superficiale e il gruppo risparmiatore del legame disolfuro intercatena riduzione), che viene adottata da 13 tipi di farmaci ADC attualmente sul mercato; Un altro tipo di tecnologia di accoppiamento consiste nell'introdurre un gruppo reattivo nel sito specifico dell'anticorpo mediante modificazione chimica, tecnologia di ingegneria genetica o modificazione enzimatica, quindi accoppiarlo con una piccola molecola di tossina per realizzare una tecnologia di accoppiamento sito-specifica (accoppiamento mirato). . Tali tecniche includono l'inserimento di siti di cisteina ingegnerizzati, l'inserimento di siti di amminoacidi non naturali, l'accoppiamento mediato da enzimi e mediato da N-glicosilazione e così via.
Produzione di stock e preparati di ADC: la fase finale nella preparazione dei farmaci ADC consiste nell'effettuare la produzione di stock e preparati di ADC. La fase di purificazione rimuove le molecole di anticorpi, linker e tossine non accoppiate, nonché impurità e sottoprodotti generati durante il processo di reazione. Il processo di purificazione impiega solitamente varie tecniche cromatografiche (ad esempio, cromatografia su gel, cromatografia a scambio ionico, ecc.) e tecniche di filtrazione (ad esempio, ultrafiltrazione, nanofiltrazione, ecc.). Dopo la purificazione, il farmaco ADC richiesto è caratterizzato da elevata purezza e basse impurità e può soddisfare le esigenze del trattamento clinico.
Come si può vedere dal diagramma di flusso della produzione e preparazione del farmaco ADC, che si tratti della preparazione dell'anticorpo monoclonale, dell'accoppiamento dei carichi o della produzione di soluzioni madre e preparazione dell'ADC, tutti devono essere completati dalla tecnologia di filtrazione a membrana ( chiarificazione dei brodi di fermentazione, sostituzione del tampone, penetrazione dell'ultrafiltrazione e filtrazione asettica, ecc.).
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